Чрезмерная активность гена репарации ДНК может повреждать ДНК и выявлять уязвимость рака
Исследователи Медицинского колледжа штата Пенсильвания обнаружили, что избыточная активность гена EXO1 повреждает ДНК, имитируя мутации BRCA, и может служить биомаркером для таргетной терапии.
Гены-супрессоры опухолей обычно рассматриваются как защитная система организма от рака, но новое исследование показывает, что избыток одного белка репарации ДНК может быть вредным. Ученые Медицинского колледжа штата Пенсильвания обнаружили, что сверхэкспрессия гена EXO1 повреждает ДНК вместо ее восстановления, дестабилизируя геном — признак рака. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.
Сверхэкспрессия EXO1 обнаружена в 20–30% случаев рака молочной железы и яичников, а также при меланоме, раке яичек, шейки матки и гепатобилиарных раках. Примечательно, что клетки с повышенным уровнем EXO1 вели себя подобно клеткам с мутациями BRCA, даже если гены BRCA были нормальными. 'EXO1 не предсказывает риск рака, но может служить биомаркером, чтобы определить, какие пациенты с большей вероятностью ответят на определенные химиотерапии', — объясняет старший автор Джордж-Лукиан Молдован.
В лабораторных экспериментах искусственное увеличение продукции EXO1 в клетках рака человека показало, что избыточный белок действует как молекулярные ножницы, разрезая неповрежденные структуры ДНК. Он дестабилизирует вновь образованную ДНК, расширяя одноцепочечные пробелы и разрушая обращенные репликационные вилки. 'Независимо от пути, сверхэкспрессия EXO1 приводит к накоплению токсических повреждений ДНК, что повышает чувствительность опухоли к химиотерапии', — отмечает ведущий автор Александра Нусавардана.
Опухоли со сверхэкспрессией EXO1 были очень чувствительны к олапарибу — препарату, используемому против рака с мутациями BRCA, а также реагировали на цисплатин. Это предполагает, что пациенты без мутаций BRCA, но с высоким уровнем EXO1, могут получить пользу от этих препаратов. 'Мы должны лечить рак на основе генетических мутаций в опухоли, а не на основе ткани происхождения', — говорит Молдован. Команда планирует продолжить исследования для проведения клинических испытаний.
