Ключевой ген риска болезни Альцгеймера может сжимать и перевозбуждать нейроны за годы до симптомов
Учёные Gladstone Institutes выяснили на мышах, что вариант гена APOE4 вызывает избыточную выработку белка Nell2, из-за чего нейроны уменьшаются и становятся чрезмерно активными задолго до появления проблем с памятью, а снижение уровня Nell2 частично обращает этот эффект.
Примерно каждый четвёртый человек является носителем APOE4 — самого сильного из известных генетических факторов риска болезни Альцгеймера. Этот вариант встречается у 60–75 процентов пациентов с этим заболеванием. Новое исследование Gladstone Institutes, опубликованное в журнале Nature Aging, показывает, что ген может менять работу мозга задолго до того, как станут заметны проблемы с памятью.
На мышиных моделях учёные обнаружили, что APOE4 усиливает выработку белка Nell2, из-за чего нейроны уменьшаются в размере и становятся необычно активными. У молодых мышей с наибольшей гиперактивностью мозга впоследствии развивались самые тяжёлые нарушения памяти. Такая гиперактивность наблюдалась в двух зонах гиппокампа — области мозга, центральной для памяти, — и предсказывала плохие результаты в тестах на пространственное обучение и память в более позднем возрасте.
По сравнению с мышами — носителями APOE3, варианта, связанного с более низким риском болезни Альцгеймера, у мышей с APOE4 нейроны в поражённых зонах мозга были меньше, что делает их более склонными к избыточному возбуждению. У мышей с APOE3 подобные изменения тоже появлялись, но только в старости, что говорит о том, что APOE4 ускоряет процесс, напоминающий обычное старение.
Эффект вызывают нейроны, а не астроциты
Хотя большую часть APOE4 в здоровом мозге производят астроциты — клетки, поддерживающие нейроны, — исследование показало, что гиперактивность полностью обусловлена APOE4, вырабатываемым самими нейронами. Удаление гена из астроцитов ничего не изменило, а вот его удаление из нейронов вернуло клеткам нормальный размер и работу.
Nell2 как возможная мишень для лечения
С помощью метода CRISPRi, который снижает активность гена без изменения ДНК, учёные снизили уровень Nell2 в нейронах гиппокампа взрослых мышей с APOE4. После этого нейроны увеличились и стали менее возбудимыми, что доказывает обратимость изменений даже после того, как они уже произошли. Учёные полагают, что это открытие делает Nell2 перспективной мишенью для будущих препаратов, предназначенных для носителей APOE4 с повышенным риском болезни Альцгеймера.
