Atklāts proteīns, caur kuru zarnu baktērijas toksīns bojā resno zarnu

Džonsa Hopkinsa universitātes Kimmela vēža centra pētnieki žurnālā Nature publicējuši darbu, kas izskaidro, kā zarnu baktērijas Bacteroides fragilis izdalītais toksīns BFT piesaistās resnās zarnas šūnām. Toksīns jau gadiem saistīts ar iekaisumu un audzēju veidošanos resnajā zarnā, taču tā pirmais uzbrukuma solis līdz šim nebija zināms. Atklājums norāda uz iespējamu jaunu pieeju resnās zarnas aizsardzībai, tostarp saistībā ar kolorektālo vēzi.

Bacteroides fragilis var atrast līdz 20 % veselu cilvēku zarnās. Baktērijas klātbūtne pati par sevi nenozīmē vēzi, taču dažas tās celmi ražo toksīnu, kas bojā zarnas aizsargslāni, izraisa iekaisumu un veicina audzēju augšanu. Ar 2009. gadā žurnālā Nature Medicine publicētu pētījumu darba grupa, ko vada Sinsija Sīrsa (Cynthia Sears), parādīja, ka toksīns var veicināt resnās zarnas audzēju attīstību. Agrāk bija zināms arī tas, ka BFT noārda proteīnu E-kadherīnu, kas savieno blakus esošās šūnas, taču toksīns šķita tam tieši nepiesaistāmies.

CRISPR atklāj trūkstošo posmu

Pētnieki izmantoja CRISPR gēnu rediģēšanas tehnoloģiju un kopā ar Metjū Voldora (Matthew Waldor) laboratoriju Hārvarda Medicīnas skolā sistemātiski izslēdza gēnus resnās zarnas epitēlija šūnās. Skaidri izcēlās gēns, kas kodē proteīnu klaudīnu-4, kurš palīdz veidot šūnu savienojumus jeb ciešos kontaktus. Kad šo gēnu atslēdza, toksīns vairs nespēja piesaistīties šūnām un nevarēja bojāt E-kadherīnu. Sīrsa un kolēģi bija gaidījuši, ka receptors būs ar šūnu signalizāciju saistīts proteīns. Kopā ar strukturālās bioloģijas pētniekiem no Barselonas Molekulārās bioloģijas institūta laboratorijā tika pierādīts, ka BFT un klaudīns-4 veido ciešu kompleksu, kurā vienu toksīna molekulu saista viena receptora molekula.

Māneklis pelēm

Komanda izveidoja šķīstošu proteīnu ar klaudīna-4 sekvencēm, kas piesaista toksīnu, nevis ļauj tam uzbrukt zarnu sieniņai. Pelēm toksīns piesaistījās šim mānekļam un dzīvnieki tika pasargāti no BFT radītajiem bojājumiem.

Pētījuma autori norāda uz ierobežojumiem: nav iegūta precīza trīsdimensiju struktūra, kā abas molekulas saistās, un pat AlphaFold to pilnībā neatrisināja. Peļu eksperimenti nepierādīja, ka šī pieeja novērš kolorektālo vēzi, un nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu drošību un efektivitāti cilvēkiem. Komanda tagad pēta, kuri molekulārie risinājumi, piemēram, mazās molekulas vai citi bioloģiskie preparāti, varētu būt sekmīgākie. Pētījumu daļēji atbalstīja ASV Nacionālie veselības institūti.