Zinātnieki atklāj negaidītu veidu, kā likt aizkuņģa dziedzera vēža šūnām pašiznīcināties
Jauns pētījums atklāj, ka eksperimentālie savienojumi PCAI var izraisīt aizkuņģa dziedzera vēža šūnu nāvi, pārmērīgi aktivizējot signālceļus, kas parasti veicina audzēju augšanu.
Jauns solis cīņā pret aizkuņģa dziedzera vēzi
Zinātnieki no Floridas A&M Universitātes Farmācijas un Farmaceitisko zinātņu koledžas publicējuši pētījumu žurnālā Oncotarget, kurā aprakstīta daudzsološa pieeja aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanai. Aizkuņģa dziedzera kanālu adenokarcinoma ir viena no nāvējošākajām vēža formām, ko bieži izraisa KRAS mutācijas, padarot to grūti ārstējamu. Lai gan ir izstrādātas terapijas, kas mērķē uz dažām KRAS mutācijām, daudziem pacientiem joprojām trūkst efektīvu iespēju.
PCAI savienojumi un to iedarbība
Pētījumā izmantoti eksperimentāli savienojumi – poliizoprenilēti cisteinilamīda inhibitori (PCAI), kas sākotnēji radīti, lai traucētu patoloģisku KRAS signalizāciju. Zinātnieki testēja to ietekmi uz aizkuņģa dziedzera vēža šūnām ar KRAS mutācijām. Īpaši spēcīga iedarbība tika novērota savienojumam NSL-YHJ-2-27. Tikai 1 µM koncentrācija bloķēja vairāk nekā 90% vēža šūnu migrācijas, kas liecina, ka tas varētu kavēt vēža izplatīšanos.
PCAI ietekmēja vairākus bioloģiskos procesus: samazināja monomēru G-proteīnu līmeni, kas saistīts ar šūnu kustību, mainīja ar audzēju attīstību saistīto gēnu aktivitāti un izjauca aktīna citoskeletu. Rezultātā vēža šūnas kļuva apaļas un zaudēja spēju pārvietoties.
Negaidīts mehānisms: ceļu hiperaktivācija
Viens no pārsteidzošākajiem atklājumiem bija tas, ka PCAI nevis bloķēja, bet gan pārmērīgi aktivizēja divus signālceļus – MAPK un PI3K/AKT –, kas parasti veicina audzēju augšanu. Šī pārāk spēcīgā aktivācija destabilizē šūnu funkcijas un noved pie nāves. Pēc ārstēšanas palielinājās reaktīvo skābekļa sugu līmenis, aktivizējās kaspāzes enzīmi un proapoptotiskais proteīns BAX, kā arī sākās plaša apoptoze jeb programmēta šūnu nāve.
Izmaiņas gēnu aktivitātē un 3D modeļos
Transkriptomikas analīze atklāja plašas gēnu ekspresijas izmaiņas. Vairāki audzēju nomācošie gēni kļuva aktīvāki, savukārt ar vēža progresēšanu un metastāzēm saistītie gēni zaudēja aktivitāti. Trīsdimensiju audzēju sfēroīdu modeļos, kas tuvāk atgādina reālus audzējus, PCAI izraisīja audzēju sabrukšanu, samazināja invāziju un palielināja apoptozi.
Potenciāls plašākam lietojumam
Pētnieki norāda, ka PCAI var darboties pret vēža šūnām ar dažādām KRAS mutācijām, nevis tikai vienu veidu. Šāda plašāka darbība varētu pārvarēt pašreizējo mērķterapiju ierobežojumus. Rezultāti atbalsta turpmākus pētījumus par PCAI kā potenciālu aizkuņģa dziedzera vēža un citu ar KRAS mutācijām saistītu vēža formu ārstēšanu.
