Ученые обнаружили неожиданный способ заставить клетки рака поджелудочной железы самоуничтожаться
Новое исследование показывает, что экспериментальные соединения PCAI могут вызывать гибель клеток рака поджелудочной железы, чрезмерно активируя сигнальные пути, обычно связанные с ростом опухоли.
Новый шаг в борьбе с раком поджелудочной железы
Ученые из Колледжа фармации и фармацевтических наук Университета Флориды A&M опубликовали в журнале Oncotarget исследование, описывающее многообещающий подход к лечению рака поджелудочной железы. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы — одна из самых смертоносных форм рака, часто вызванная мутациями KRAS, что затрудняет лечение. Несмотря на разработку терапий, нацеленных на некоторые мутации KRAS, многим пациентам не хватает эффективных вариантов.
Соединения PCAI и их действие
В исследовании использовались экспериментальные соединения — полиизопренилированные цистеиниламидные ингибиторы (PCAI), изначально созданные для нарушения аномальной сигнализации KRAS. Ученые протестировали их на клетках рака поджелудочной железы с мутациями KRAS. Особенно сильное действие показало соединение NSL-YHJ-2-27. В концентрации всего 1 мкМ оно блокировало более 90% миграции раковых клеток, что указывает на потенциальную способность замедлять распространение рака.
PCAI повлияли на несколько биологических процессов: снизили уровень мономерных G-белков, связанных с движением клеток, изменили активность генов, участвующих в развитии опухоли, и нарушили актиновый цитоскелет. В результате раковые клетки стали округлыми и потеряли подвижность.
Неожиданный механизм: гиперактивация путей
Одним из самых удивительных открытий стало то, что PCAI не блокировали, а чрезмерно активировали два сигнальных пути — MAPK и PI3K/AKT, которые обычно способствуют росту опухоли. Эта чрезмерная активация дестабилизирует функции клеток и приводит к гибели. После обработки повысился уровень активных форм кислорода, активировались каспазы и проапоптотический белок BAX, начался массовый апоптоз.
Изменения активности генов и 3D-модели
Транскриптомный анализ выявил обширные изменения экспрессии генов. Несколько генов-супрессоров опухолей стали более активными, тогда как гены, связанные с прогрессированием и метастазированием рака, потеряли активность. В трехмерных моделях опухолевых сфероидов, которые лучше имитируют реальные опухоли, PCAI вызвали распад сфероидов, уменьшили инвазию и увеличили апоптоз.
Потенциал для множественных мутаций KRAS
Исследователи отмечают, что PCAI способны действовать на раковые клетки с различными мутациями KRAS, а не только с одним типом. Такая более широкая активность может преодолеть ограничения существующих таргетных терапий. Результаты поддерживают дальнейшие исследования PCAI в качестве потенциального лечения рака поджелудочной железы и других видов рака, вызванных мутациями KRAS.
